自从发现GABA在大脑中存在70多年以来，GABA一直被以为是一种主要的阻碍性神经递质。GABA通过胞吐介导的突触前GABA开释和突触后低亲和力GABAA受体（GABAAR）激活在快速阻碍性突触传递中的作用，一直是后续讨论的主要焦点。与GABA在时相性（phasic）阻碍中的突触作用违反，20世纪90年代中期的讨论发现，细胞外GABA对小脑和海马欣忭性颗粒细胞的作用冉冉而握久，称为病笃性（tonic）阻碍。

2010年代初，发现GABA也起到胶质递质的作用，领悟GABA行为现象（GABA tone）并不都备与神经元策划。这一进展不仅敷陈了非神经元细胞类型，额外是星形胶质细胞在GABA合成、开释和断根中的关键作用，而且为聚拢GAB行为现象在大脑中的生理和病理功能奠定了基础。因此，越来越多的讨论正在揭示GABA行为现象在学习和操心、嗅觉措置和畅通互助等默契功能中的作用。

近日，韩国大田基础科学讨论所默契与社会中心Eunji Cheong和C. Justin Lee等在Nature Reviews Neuroscience上发表紧迫综述，其主要诡计是全面概括当今对大脑中GABA行为现象的聚拢。

1.GABA行为现象革新

大脑中的GABA现象主要由脑细胞产生和革新，额外是星形胶质细胞和神经元，这是由于血脑樊篱对GABA的不浸透性。GABA现象的革新由三个主要经由组成：GABA的生物合成、GABA的开释和GABA断根。

1.1 GABA生物合成

GABA主要通过谷氨酸的脱羧作用或腐胺的降解作用合成。谷氨酸的脱羧作用是由谷氨酸脱羧酶65（GAD65）和GAD67（分一名为GAD2和GAD1）介导，它们不错在合并阻碍性神经元的不同位置抒发。除了神经元外，GAD65和GAD67在非神经元细胞中抒发，如少突胶质细胞、小胶质细胞和脑膜细胞。星形胶质细胞和神经母细胞仅抒发GAD67，而眉目丛中的上皮细胞仅抒发GAD65。

Putrescine是一种有机二胺分子，是大脑中GABA合成的第二个关键前体。自从发现GAD非依赖性GABA合成以来，通过腐胺降解的GABA合成还是获得了严格的讨论。Putrescine降解由两种使用不同氧化酶的机制介导：单胺氧化酶B（MAO-B）和二胺氧化酶（DAO）。MAO-B依赖性GABA合成需要四个法子（乙酰化、氧化、脱氢和脱乙酰化），而DAO依赖性GABA合成只需要两个法子（氧化和脱氢）。

总之，GABA合成是革新GABA行为现象的的主要成分。额外是，星形胶质细胞中GABA的合成对大脑中GABA行为现象有显耀孝敬。GAD依赖性GABA合成似乎对GABA行为现象的孝敬最小，而MAO-B依赖性GABA合成主要发生在星形胶质细胞中，并革新小脑和纹状体的GABA行为。DAO依赖性GABA合成发生在多巴胺能神经元中，也发生在丘脑星形胶质细胞中，后者革新丘脑GABA现象。

1.2 GABA开释

细胞内合成的GABA从脑细胞中开释以革新GABA行为现象，但GABA开释的机制因细胞类型而异，以致在合并细胞类型内亦然如斯。GABA不错通过囊泡胞吐作用转折开释，也不错通过GABA转运卵白（GATs）或GABA可浸透通说念平直从细胞质开释到细胞外空间。此外，也有提议非神经元细胞开首的GABA的囊泡开释手脚GABA行为现象的开首。开释到细胞外GABA的数目组成GABA行为现象，并通过携带tonic GABA电流来革新突触传递和默契功能。

Figure 1 GABA开释边幅

1.3 GABA断根

GABA的断根可分为GABA领受和GABA降解，诀别波及GATs从细胞外去除GABA和GABA降解酶从细胞内去除GABA[Fig.2]。GATs领受GABA，除非另有领悟，则意味着从细胞外断根GABA，但也不错称为“正向转运”。GATs属于钠-神经递质转运体眷属。有六种GATs（GAT1、GAT2、GAT3、甜菜碱-GABA转运卵白、肌酸转运卵白1和牛磺酸转运卵白），其中GAT1和GAT3在大脑中高度抒发，并对GABA领受作念出主要孝敬。

Figure 2 GABA的断根

被领受的GABA，除非进行再轮回，不然在线粒体中通过GABA降解酶GABA-T降解。GABA-T通过将GABA滚动为琥珀酸半醛来脱手GABA降解，然后通过琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH）将其滚动为琥珀酸。当琥珀酸参加Krebs轮回（三羧酸轮回）时，降解轮回完成。因为GABA-T催化的反映是可逆的，是以从琥珀酸半醛合成GABA亦然可能的。

总之，GABA行为现象是通过GATs断根细胞外GABA和GABA-T和SSADH降解细胞内GABA来稳态督察的。另外，星形胶质细胞被细目为GABA行为革新的关键细胞类型[Fig.3]。通过参与GABA革新，星形胶质细胞不错积极革新神经元的欣忭性，并有助于大脑的默契功能。

Figure 3 星形胶质细胞革新GABA行为现象

2.Tonic GABA电流

当GABA作用于高亲和力突触外GABAARs时，GABA行为携带病笃性GABA电流。因此，这与GABA作用于位于突触轻佻的低亲和力GABAARs时携带的时相性GABA电流不同。GABAAR激活对突触功能和可塑性具有显耀的万般性和复杂性影响[Fig.4]。

一方面，由于局部细胞内氯离子（Cl–）浓度[Cl–]和Cl–（ECl）的均衡电位可变，tonic GABA电流不错使胞体的膜电位超极化或去极化。另一方面，由tonic GABA电流驱动的电分流（shunting）险些老是阻碍神经元的欣忭性并加快突触事件的能源学。据报说念，Tonic GABA电流阻碍胞体和沿着无髓鞘的无分支轴突的神经元放电，尽管它在这些区域中携带去极化。这标明，病笃性GABA电流的阻碍作用可能主若是通过分流，而不是通过革新膜电位。

在单个突触中，局部[Cl-]in和ECl的限制具有更大的变化智商，这取决于钠-钾-氯协同转运卵白1（NKCC1）和钾-氯共转运卵白2（KCC2）的局部活性，导致tonic GABA电流对突触功能的功能高度万般化。在突触前部位，tonic GABA电流减少或促进欣忭性和阻碍性突触的突触前开释概率，这取决于局部[Cl-]in和ECl。突触后病笃性GABA电流已被揭示主要阻碍θ爆发携带的永劫程增强（LTP）和尖峰本事依赖性LTP，其阻碍作用可能因LTP携带的机制而异。

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Figure 4 Tonic GABA电流介导多种亚细胞定位依赖性效应

3.默契功能中的Tonic 阻碍

因为tonic GABA电流是大脑现象的紧迫革新剂。Tonic阻碍在一分钟到一小时的本事设施上革新大脑中的突触传递，这与大脑现象变化的冉冉本事设施至极吻合。比较之下，突触GABAARs的时相性阻碍在毫秒的本事设施上阐扬作用。Tonic GABA电流似乎对学习操心、畅通功能和霸道产生阻碍作用，对嗅觉加工和警惕现象产生增强作用，并对成瘾行径产生双向影响。

以学习和操心为例。在海马中，tonic GABA电流在革新学习操心中起着紧迫作用，主要由DG、CA1和CA3锥体神经元中的α4βδ-GABAARs和α5βγ2-GABAARs介导。讨论标明，荒谬加多的tonic GABA电流会浮松学习和操心。大脑其他区域的GABA电流也会阻碍学习和操心。将THIP（一种δ-GABAAR慷慨剂）注入背内侧丘脑会影响怯生生消退学习，而在背内侧丘脑中要求性敲除α4-GABAAR会促进怯生生消退学习。

归来算计

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在这篇综述中，旨在全面概括大脑中的GABA行为现象是如安在万般脑细胞中通过GABA合成、开释和断根的不同机制动态革新的。并额外强调星形胶质细胞在革新大脑GABA行为现象中的关键作用。星形胶质细胞具有合成、开释和断根GABA所需的总共机制，何况与介导tonic GABA电流携带的神经元突触外GABAARs至极接近，这使得它们至极妥贴通过在冉冉的本事设施上革新GABA行为来闭幕万般高档默契功能。

总之，tonic GABA电流的默契功能突出了单纯的阻碍，为将来讨论在平时和荒谬精神现象下的生理和病理生理作用中的GABA行为革新奠定了基础。

原文连系：https://doi.org/10.1038/s41583-023-00724-7参考文件Koh, Wuhyun et al. “GABA tone regulation and its cognitive functions in the brain.” Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-023-00724-7. 26 Jul. 2023, doi:10.1038/s41583-023-00724-7编译作家：Young（brainnews创作团队）校审：Simon（brainnews裁剪部）